Muzej je bil kot Kranjski deželni muzej ustanovljen s sklepom Deželnih stanov Kranjske dne 15. oktobra 1821 in s potrditvijo tedanje vlade dne 8. junija 1826.
Kranjski deželni muzej se je po prvi svetovni vojni preimenoval v Narodni muzej v Ljubljani, ta pa se je z dekretom pokrajinske uprave v Ljubljani št. 5370/1 z dne 8. maja 1944 razdelil v dve samostojni ustanovi: Kulturno zgodovinski muzej v Ljubljani in Prirodoslovni muzej v Ljubljani.
Muzej je prešel v upravo narodne vlade Slovenije, zatem Vlade LR Slovenije in je po zakonu o muzejih (Uradni list LRS, št. 32/59) opravljal funkcijo ustanovitelja Izvršni svet Ljudske skupščine LR Slovenije. V zakonu o predstavnikih družbenih skupnosti v svetih nekaterih zavodov s področja kulture itd. (Uradni list SRS, št. 42/66) pa fungira kot ustanovitelj SR Slovenija prek Izvršnega sveta Skupščine SRS. Leta 1963 (Uradni list SRS, št. 33 z dne 31/10-1963) se je Prirodoslovni muzej v Ljubljani kot centralna republiška ustanova preimenoval v Prirodoslovni muzej Slovenije.