Pravilnik o proizvodnji zdravil

3055. Pravilnik o proizvodnji zdravil

Na podlagi šestega odstavka 94. člena, četrtega odstavka 95. člena, četrtega odstavka 96. člena in šestega odstavka 99. člena Zakona o zdravilih (Uradni list RS, št. 17/14, 66/19, 102/24 - ZZKZ, 24/25 in 27/25 - popr.) ministrica za zdravje izdaja

P R A V I L N I K
o proizvodnji zdravil

I. SPLOŠNE DOLOČBE

1. člen

(vsebina)

Ta pravilnik ureja podrobnejše pogoje, ki jih morajo izpolnjevati poslovni subjekti za pridobitev dovoljenja za proizvodnjo zdravil za uporabo v humani medicini, zdravil za uporabo v veterinarski medicini in zdravil v preskušanju (v nadaljnjem besedilu: zdravila), in postopek ugotavljanja izpolnjevanja teh pogojev, postopek za spremembo podatkov in pogojev, na podlagi katerih je bilo izdano dovoljenje za proizvodnjo zdravil, ter postopek izdaje in razveljavitve potrdila o dobri proizvodni praksi v skladu z:

1.

Direktivo 2001/83/ES Evropskega parlamenta in Sveta z dne 6. novembra 2001 o zakoniku Skupnosti o zdravilih za uporabo v humani medicini (UL L št. 311 z dne 28. 11. 2001, str. 67), zadnjič spremenjeno z Uredbo (EU) 2023/1182 Evropskega parlamenta in Sveta z dne 14. junija 2023 o posebnih pravilih v zvezi z zdravili za uporabo v humani medicini, namenjenimi dajanju v promet na Severnem Irskem, in spremembi Direktive 2001/83/ES (UL L št. 157 z dne 20. 6. 2023, str. 1);

2.

Direktivo Komisije (EU) 2017/1572 z dne 15. septembra 2017 o dopolnitvi Direktive 2001/83/ES Evropskega parlamenta in Sveta glede načel in smernic dobre proizvodne prakse za zdravila za uporabo v humani medicini (UL L št. 238 z dne 16. 9. 2017, str. 44);

3.

Uredbo (EU) 2019/6 Evropskega parlamenta in Sveta z dne 11. decembra 2018 o zdravilih za uporabo v veterinarski medicini in razveljavitvi Direktive 2001/82/ES (UL L št. 4 z dne 7. 1. 2019, str. 43), zadnjič dopolnjene z Delegirano uredbo Komisije (EU) 2024/1159 z dne 7. februarja 2024 o dopolnitvi Uredbe (EU) 2019/6 Evropskega parlamenta in Sveta z določitvijo pravil o ustreznih ukrepih za zagotovitev učinkovite in varne uporabe zdravil za uporabo v veterinarski medicini, ki so odobrena in se predpisujejo za peroralno dajanje, razen prek medicirane krme, in jih imetnik živali daje živalim za proizvodnjo živil (UL L št. 2024/1159 z dne 19. 4. 2024), (v nadaljnjem besedilu: Uredba 2019/6/EU);

4.

Uredbo (EU) št. 536/2014 Evropskega parlamenta in Sveta z dne 16. aprila 2014 o kliničnem preskušanju zdravil za uporabo v humani medicini in razveljavitvi Direktive 2001/20/ES (UL L št. 158 z dne 27. 5. 2014, str. 1), zadnjič spremenjeno z Delegirano uredbo Komisije (EU) 2022/2239 z dne 6. septembra 2022 o spremembi Uredbe (EU) št. 536/2014 Evropskega parlamenta in Sveta glede zahtev za označevanje neodobrenih zdravil v preskušanju in neodobrenih pomožnih zdravil za uporabo v humani medicini (UL L št. 294 z dne 15. 11. 2022, str. 5), (v nadaljnjem besedilu: Uredba 536/2014/EU);

5.

Delegirano uredbo Komisije (EU) 2017/1569 z dne 23. maja 2017 o dopolnitvi Uredbe (EU) št. 536/2014 Evropskega parlamenta in Sveta z določitvijo načel in smernic dobre proizvodne prakse za zdravila za uporabo v humani medicini v preskušanju ter ureditvijo poteka pregledov (UL L št. 238 z dne 16. 9. 2017, str. 12; v nadaljnjem besedilu: Delegirana uredba 2017/1569/EU) in

6.

Izvedbeno uredbo Komisije (EU) 2017/556 z dne 24. marca 2017 o podrobnih ureditvah za postopke inšpekcijskih pregledov dobre klinične prakse v skladu z Uredbo (EU) št. 536/2014 Evropskega parlamenta in Sveta (UL L št. 80 z dne 25. 3. 2017, str. 7).

2. člen

(opredelitev izrazov)

Poleg izrazov in definicij, ki so opredeljeni v 5. in 6. členu Zakona o zdravilih (Uradni list RS, št. 17/14, 66/19, 102/24 - ZZKZ, 24/25 in 27/25 - popr.; v nadaljnjem besedilu: zakon), Uredbi 2019/6/EU in Uredbi 536/2014/EU, se v tem pravilniku uporabljajo tudi naslednji izrazi:

1.

certificiranje serije zdravila je potrditev odgovorne osebe za sproščanje posameznih serij zdravil, da je serija proizvedena v skladu z načeli in smernicami dobre proizvodne prakse in dovoljenjem za promet z zdravilom;

2.

navzkrižna kontaminacija je onesnaževanje vhodne snovi ali izdelka z drugimi snovmi ali izdelki;

3.

obvladovanje tveganj na področju kakovosti je sistematičen proces ocenjevanja, kontrole in pregleda tveganj za kakovost zdravila v celotnem življenjskem ciklusu zdravila ter obveščanja o teh tveganjih. Poslovni subjekt zagotovi, da ocena tveganja za kakovost temelji na strokovnem znanju in izkušnjah s procesom, njen končni cilj pa je zaščita pacienta. Proces se lahko izvaja proaktivno ali retrospektivno. Načela za obvladovanje tveganj na področju kakovosti določajo smernice o obvladovanju tveganj na področju kakovosti ICH Q9, v njihovem vsakokrat veljavnem besedilu, objavljene na spletni strani Evropske agencije za zdravila, ki opisujejo postopke ter nudijo izbor metod in orodij za izvajanje načel obvladovanja tveganj na področju kakovosti;

4.

odgovorna oseba za sproščanje posameznih serij zdravil je oseba proizvajalca zdravil, ki s svojim podpisom zagotavlja, da je serija zdravila, ki se sprošča v promet, proizvedena in se shranjuje v skladu z načeli in smernicami dobre proizvodne prakse in dovoljenjem za promet z zdravilom;

5.

sistem farmacevtske kakovosti je skupek vseh organizacijskih ukrepov, sprejetih z namenom zagotavljanja, da so zdravila takšne kakovosti, kot je to zahtevano za njihovo predvideno uporabo;

6.

sproščanje serije zdravila je pregled dokumentacije z namenom ugotavljanja skladnosti serije z dovoljenjem za promet z zdravilom ter načeli in smernicami dobre proizvodne prakse in podajanje končne ocene o ustreznosti serije oziroma certificiranje serije;

7.

zdravilo v preskušanju je farmacevtska oblika zdravila z učinkovino ali placeba, ki se preskuša ali uporablja kot primerjava v kliničnem preskušanju, vključno z zdravili, ki že imajo dovoljenje za promet z zdravilom, vendar se uporabljajo ali pripravljajo za uporabo (oblika ali pakiranje) drugače kot v dovoljeni farmacevtski obliki, ali ki se uporabljajo za indikacije, ki niso odobrene, ali za pridobivanje dodatnih informacij o dovoljeni farmacevtski obliki zdravila.

3. člen

(proizvodnja zdravil)

(1)

Zdravila na območju Republike Slovenije lahko proizvajajo le imetniki dovoljenja za proizvodnjo zdravil, ki ga izda Javna agencija Republike Slovenije za zdravila in medicinske pripomočke (v nadaljnjem besedilu: JAZMP).

(2)

Dovoljenje iz prejšnjega odstavka je potrebno za vse aktivnosti proizvodnje zdravil, ki so določene z Zbirko postopkov Evropske unije, objavljeno na spletni strani https://ec.europa.eu/health/medicinal-products/eudralex/eudralex-volume-4_en Evropske komisije (Compilation of Union Procedures on Inspection and Exchange of Information; v nadaljnjem besedilu: Zbirka postopkov Evropske unije), v njenem vsakokrat veljavnem besedilu, in so objavljene v seznamu iz 19. člena tega pravilnika.

(3)

Poslovni subjekt za pridobitev in ohranjanje dovoljenja za opravljanje proizvodnje zdravil izpolnjuje pogoje za proizvodnjo zdravil iz 91. člena zakona, 93. člena Uredbe 2019/6/EU, drugega odstavka 61. člena Uredbe 536/2014/EU in tega pravilnika.

(4)

Dovoljenje za proizvodnjo zdravil se zahteva tudi za uvoz zdravil, ki je aktivnost proizvodnje zdravil in je določena z Zbirko postopkov Evropske unije.

(5)

Proizvajalec zdravila, ki izvaja aktivnost uvoza zdravila, zagotovi, da so za vsako uvoženo serijo izvedena ustrezna analizna preskušanja, potrebna za zagotavljanje kakovosti zdravil v skladu z zahtevami dovoljenja za promet z zdravilom. Vsako serijo zdravila sprosti odgovorna oseba za sproščanje posameznih serij zdravila v skladu z dovoljenjem za promet z zdravilom, razen če z mednarodnim sporazumom ni določeno drugače.

(6)

Za serije zdravil, na katerih so bila analizna preskušanja iz prejšnjega odstavka izvedena v drugi državi članici Evropske unije, ponovno analizno preskušanje ni potrebno.

II. NATANČNEJŠI POGOJI ZA PROIZVODNJO ZDRAVIL ZA UPORABO V HUMANI MEDICINI

4. člen

(skladnost z dobro proizvodno prakso)

(1)

Proizvajalec zdravil zagotovi, da se aktivnosti proizvodnje zdravil izvajajo v skladu z načeli in smernicami dobre proizvodne prakse, ki jih Evropska komisija sprejme in objavi na svojih spletnih straneh.

(2)

Proizvajalec zdravil, ki opravlja aktivnost uvoza zdravil, zagotovi, da so bila zdravila proizvedena v skladu s standardi, ki so najmanj enakovredni standardom dobre proizvodne prakse, kot jih določa Evropska unija, in da so zdravila proizvedli proizvajalci, ki imajo veljavno potrdilo o dobri proizvodni praksi z navedenimi proizvodnimi aktivnostmi, ki jih izvajajo, izdano v Evropski uniji, oziroma so bila zdravila sproščena v državah z veljavnim mednarodnim sporazumom.

(3)

Proizvajalec zdravil za področje transporta, vračil blaga, ocene kupcev in ponarejenih zdravil smiselno uporablja načela in smernice dobre distribucijske prakse, ki jih sprejme in objavi Evropska komisija na svojih spletnih straneh.

5. člen

(skladnost z dovoljenjem za promet z zdravilom)

Proizvajalec zdravil zagotovi, da se aktivnosti proizvodnje in uvoza zdravil, ki so predmet dovoljenja za promet z zdravilom, izvajajo v skladu s podatki iz dovoljenja za promet z zdravilom.

6. člen

(skladnost z dovoljenjem za proizvodnjo zdravil)

(1)

Proizvajalec zdravil na območju Republike Slovenije lahko proizvaja samo zdravila, za katera ima v skladu z drugim odstavkom 3. člena tega pravilnika dovoljenje za proizvodnjo zdravil.

(2)

Proizvajalec zdravil zagotovi, da so vse aktivnosti proizvodnje v skladu s podatki, ki jih predloži JAZMP v postopku pridobitve ali spremembe dovoljenja za proizvodnjo zdravil.

7. člen

(posodabljanje tehnoloških in kontrolnih procesov)

Proizvajalec zdravil redno spremlja znanstveno-tehnični razvoj ter posodablja tehnološke in kontrolne procese proizvodnje zdravil in o spremembah, ki se nanašajo na spremembo pogojev za proizvodnjo zdravil, obvešča JAZMP v skladu s 27. členom tega pravilnika.

III. NAČELA IN SMERNICE DOBRE PROIZVODNE PRAKSE ZA ZDRAVILA ZA UPORABO V HUMANI MEDICINI

8. člen

(načela in smernice dobre proizvodne prakse)

Proizvajalec zdravil za uporabo v humani medicini opravlja proizvodnjo zdravil v skladu s Smernicami dobre proizvodne prakse (The Rules Governing Medicinal Products in the European Union, Volume 4, Good Manufacturing Practices, Medicinal Products for Human and Veterinary use; v nadaljnjem besedilu: načela in smernice dobre proizvodne prakse), objavljenimi na spletnih straneh Eudralex, ki so del spletnih strani Evropske komisije.

9. člen

(sistem farmacevtske kakovosti proizvajalcev)

(1)

Proizvajalec zdravil vzpostavi, izvaja, redno pregleduje in posodablja učinkovit sistem farmacevtske kakovosti.

(2)

Za sistem farmacevtske kakovosti je odgovorno vodstvo proizvajalca zdravil, ki pri tem redno in dejavno sodeluje v času vzpostavitve ter tudi v času izvajanja, rednega preverjanja in posodabljanja sistema farmacevtske kakovosti. Proizvajalec zdravil ima izdelan poslovnik kakovosti ali njemu enakovreden dokument, ki opredeljuje osnovne podatke o aktivnosti proizvodnje zdravil. Vodstvo proizvajalca zdravil ima vzpostavljen postopek za redno pregledovanje sistema farmacevtske kakovosti.

(3)

Proizvajalec zdravil ima vpeljan sistem obvladovanja tveganj na področju farmacevtske kakovosti za vsa področja dobre proizvodne prakse, z jasno določenimi kritičnimi aktivnostmi.

10. člen

(osebje)

(1)

Proizvajalec zdravil ima, glede na obseg in zahtevnost proizvodnje zdravil, za izvajanje nalog zagotovljeno zadostno število strokovno usposobljenega osebja. Osebne odgovornosti osebja so posamezniku jasne in razumljive ter zapisane v internih aktih, pogodbah in opisih del. Osebje upošteva načela in smernice dobre proizvodne prakse ter opravi začetno izobraževanje o dobri proizvodni praksi, ki vsebuje tudi navodila o higieni. Osebje znanje o dobri proizvodni praksi neprestano obnavlja.

(2)

Ključno osebje proizvajalca zdravil so v skladu z načeli in smernicami dobre proizvodne prakse najmanj vodja proizvodnje, vodja kontrole kakovosti in odgovorna oseba za sproščanje posameznih serij zdravil. Proizvajalec zdravil med drugim zagotovi, da sta vodja proizvodnje in vodja kontrole kakovosti neodvisna drug od drugega.

(3)

Proizvajalec zdravil:

-

na vsakem posameznem mestu proizvodnje zagotovi zadostno število odgovornega in usposobljenega osebja za izvajanje del in nalog v skladu z zahtevami dobre proizvodne prakse in sistema farmacevtske kakovosti ter

-

v opisih del in nalog osebja opredeli naloge in odgovornosti vodstvenega in nadzornega osebja, kot tudi oseb, ki so odgovorne za vzpostavitev in izvajanje dobre proizvodne prakse, ter prikaže njihove hierarhične odnose v organizacijski shemi. Organizacijska shema ter opisi del in nalog se potrdijo v skladu z internimi postopki proizvajalca zdravil.

(4)

Osebje proizvajalca zdravil iz druge alineje prejšnjega odstavka ima zadostna pooblastila za opravljanje svojih dolžnosti in nalog, kot so določene z vzpostavljenim sistemom farmacevtske kakovosti in dobro proizvodno prakso.

(5)

Proizvajalec zdravil osebju zagotovi začetno in nadaljnje izobraževanje, ki vključuje zlasti teorijo in uporabo koncepta zagotavljanja kakovosti ter dobre proizvodne prakse, in kadar je to potrebno, tudi posebne zahteve za proizvodnjo zdravil v preskušanju. Učinkovitost sistema izobraževanja se obdobno preverja v skladu z internimi postopki proizvajalca zdravil.

(6)

Proizvajalec zdravil vzpostavi, vodi in posodablja higienske programe, ki so prilagojeni aktivnostim proizvodnje, ki se bodo izvajale, in vključujejo zlasti postopke, ki se nanašajo na zdravje, higiensko prakso in delovna oblačila za osebje.

11. člen

(prostori in oprema)

(1)

Proizvajalec zdravil zagotovi, da se prostori načrtujejo, izdelajo, prilagodijo in vzdržujejo tako, da ustrezajo predvidenim aktivnostim proizvodnje zdravil in zagotavljajo kar najboljšo zaščito pred vdorom insektov in drugih živali. Prostore in opremo razporedijo in upravljajo tako, da se zmanjša tveganje napak na najnižjo raven, ter omogočijo njihovo učinkovito čiščenje in vzdrževanje z namenom izogibanja kontaminaciji, navzkrižni kontaminaciji in drugim dejavnikom, ki bi lahko negativno vplivali na kakovost zdravila.

(2)

Proizvajalec zdravil z umestitvijo proizvodnih prostorov v primerno okolje in z ukrepi za zaščito proizvodnje zagotovi najmanjše tveganje za navzkrižno kontaminacijo materialov ali zdravil.

(3)

Proizvajalec zdravil zagotovi, da se prostori skrbno vzdržujejo in da zaradi popravil in vzdrževanja ni ogrožena kakovost materialov ali izdelkov. Proizvajalec zdravil zagotovi, da so prostori čisti in, kjer je potrebno, razkuženi.

(4)

Proizvajalec zdravil zagotovi, da osvetlitev, temperatura, vlaga in prezračevanje neposredno ali posredno ne ogrožajo zdravil med njihovo proizvodnjo in skladiščenjem ali ne vplivajo na pravilnost delovanja opreme.

(5)

Proizvajalec zdravil zagotovi dostop do prostorov za proizvodnjo zdravil ter skladiščenje in kontrolo kakovosti zdravil tako, da onemogoči prehod nepooblaščenega osebja.

(6)

Proizvajalec zdravil zagotovi, da se oprema načrtuje, namešča in vzdržuje tako, da ustreza svojemu namenu. Proizvajalec zdravil zagotovi, da popravila in vzdrževanje opreme ne ogrožajo kakovosti izdelkov. Oprema je oblikovana tako, da omogoča preprosto, hitro in učinkovito čiščenje. Opremo je treba čistiti po natančno napisanih postopkih ter jo shranjevati le čisto in suho. Oprema je vgrajena tako, da prepreči nevarnost napak ali navzkrižne kontaminacije.

(7)

Proizvajalec zdravil zagotovi, da se oprema za pranje in čiščenje izbira in uporablja tako, da ni vir navzkrižne kontaminacije.

(8)

Proizvajalec zdravil zagotovi, da oprema ne predstavlja nevarnosti za kakovost izdelka. Deli opreme, ki so v stiku z zdravilom, ne smejo biti reaktivni, aditivni ali absorptivni v tolikšni meri, da bi vplivali na kakovost zdravila.

(9)

Za proizvodnjo in kontrolo proizvajalec zdravil zagotovi tehtnice in merilno opremo s primernim območjem in natančnostjo glede na aktivnosti proizvodnje zdravil. Merilna oprema, tehtnice in oprema za kontrolo so kalibrirane in preverjane v predpisanih časovnih presledkih in v skladu s strokovnimi metodami. Zapise o tem je treba hraniti v obdobju, določenem v sistemu farmacevtske kakovosti.

(10)

Proizvajalec zdravil zagotovi, da so v prostore in opremo vgrajeni cevovodi jasno označeni z navedeno vsebnostjo in, kjer je potrebno, smerjo toka. Cevi za destilirano vodo, prečiščeno vodo in za druge vode se razkužijo v skladu s pisnimi postopki, ki podrobno določajo meje ukrepanja in potrebne ukrepe zaradi mikrobiološke kontaminacije.

(11)

Proizvajalec zdravil zagotovi, da se pokvarjena oprema čim prej odstrani iz prostorov ali vsaj jasno označi, da je pokvarjena.