na dokumentu
Nalaganje dokumenta...
Pravilnik o nerutinsko pripravljenih zdravilih za napredno zdravljenje za uporabo v humani medicini
OBJAVLJENO V: Uradni list RS 652/2026 DATUM OBJAVE: 18.5.2026
VELJAVNOST: od 2.6.2026 / UPORABA: od 2.6.2026
RS 652/2026
Verzija
1 / 1
Čistopis se uporablja od 2.6.2026 do nadaljnjega. Status čistopisa na današnji dan, 23.5.2026: NEAKTUALEN.
Uradni list RS, št. 652/26
2026-01-1312
Na podlagi tretjega odstavka 72. člena, drugega odstavka 79. člena, drugega odstavka 84. člena, tretjega odstavka 85. člena, osmega odstavka 86.a člena, petega odstavka 86.b člena, šestega odstavka 86.c člena, sedmega odstavka 86.č člena in sedmega odstavka 86.d člena Zakona o zdravilih (Uradni list RS, št. 17/14, 66/19, 102/24 – ZZKZ, 24/25, 27/25 – popr. in 100/25 – ZDigZ) ministrica za zdravje izdaja
Pravilnik o nerutinsko pripravljenih zdravilih za napredno zdravljenje za uporabo v humani
medicini
I. POGLAVJE
SPLOŠNE DOLOČBE
(vsebina)
Ta pravilnik določa:
1.
podrobnejše pogoje glede zaposlenih, prostorov in opreme za pripravo nerutinsko pripravljenih zdravil za napredno zdravljenje (v nadaljnjem besedilu: NPZNZ), ki jih mora izpolnjevati poslovni subjekt (v nadaljnjem besedilu: PS), ter način uporabe smernic in načel dobre proizvodne prakse pri pripravi NPZNZ,
2.
podrobnejše zahteve glede označevanja NPZNZ,
3.
podrobnejšo vsebino vloge za izdajo dovoljenja za pripravo NPZNZ, zahteve glede opisa postopkov priprave NPZNZ, način ugotavljanja izpolnjevanja pogojev za pridobitev dovoljenja in vsebino zahtevane dokumentacije,
4.
podrobnejšo vsebino vloge za spremembo pogojev, na podlagi katerih je bilo izdano dovoljenje za pripravo NPZNZ, natančnejše pogoje in način ugotavljanja izpolnjevanja teh pogojev,
5.
podrobnejšo vsebino vloge za pridobitev dovoljenja za uporabo NPZNZ (v nadaljnjem besedilu: DzUp) in za vpis v register zdravnikov, ki pri zdravljenju uporabljajo NPZNZ (v nadaljnjem besedilu: register zdravnikov),
6.
podrobnejši nabor podatkov o zdravilu, zdravniku, pacientu, poteku, rezultatih in zaključku zdravljenja, ki jih vodi izvajalec zdravstvene dejavnosti (v nadaljnjem besedilu: IZD) v svojem informacijskem sistemu, ter raven izvajanja zdravstvene dejavnosti, na kateri sme IZD uporabljati NPZNZ,
7.
podrobnejši nabor podatkov za vnos v Centralni elektronski zdravstveni zapis, kot ga določa zakon, ki ureja digitalizacijo zdravstva (v nadaljnjem besedilu: CeZZ), in način dostopa do teh podatkov,
8.
podrobnejšo vsebino obrazcev za seznanitev in privolitev pacienta za zdravljenje z NPZNZ,
9.
zahteve za usposobljenost in obveznosti zdravstvenih delavcev in zdravstvenih sodelavcev za prevzem, shranjevanje in pripravo NPZNZ za aplikacijo pacientu,
10.
ureditev obveznosti sporočanja sprememb DzUp NPZNZ in za vpis zdravnikov v register zdravnikov
11.
podrobnejši postopek ugotavljanja popolnosti vloge in izpolnjevanja pogojev za izdajo DzUp in za vpis v register zdravnikov, vsebino in pogostost objav podatkov o IZD, ki so imetniki tega dovoljenja, in o zdravnikih, ki so vpisani v register zdravnikov, na spletni strani Javne agencije za zdravila in medicinske pripomočke (v nadaljnjem besedilu: JAZMP),
12.
raven izvajanja zdravstvene dejavnosti, na kateri sme IZD uporabljati zdravilo iz določene vrste NPZNZ znotraj posamezne skupine NPZNZ,
13.
način in vir financiranja zdravljenja z NPZNZ,
14.
postopek imenovanja, naloge in pooblastila razširjenega strokovnega kolegija, pristojnega za napredno zdravljenje (v nadaljnjem besedilu: RSK NZ),
15.
postopek imenovanja Komisije za zdravila za napredno zdravljenje (v nadaljnjem besedilu: Komisija ZNZ), njene naloge in pristojnosti v zvezi s pripravo mnenja glede najvišjega priznanega stroška priprave NPZNZ,
16.
postopek odobritve stroškov zdravljenja z NPZNZ in pogojev za vključitev zdravljenja z NPZNZ v program storitev IZD.
(izrazi)
Izrazi, uporabljeni v tem pravilniku, pomenijo:
1.
baza podatkov o kliničnih preskušanjih organov za regulacijo zdravil Evropske unije (ang. European Union Drug Regulating Authorities Clinical Trials Database) (v nadaljnjem besedilu: EudraCT) je baza podatkov za vse intervencijske klinične študije o zdravilnih izdelkih, ki so potekale v Evropski uniji (v nadaljnjem besedilu: EU);
2.
čisti prostor je prostor, ki v skladu s Smernicami dobre proizvodne prakse, specifičnih za zdravila za napredno zdravljenje (ang. Guidelines on Good Manufacturing Practice specific to Advanced Therapy Medicinal Products) (v nadaljnjem besedilu: smernice GMP ZNZ), dosega stopnjo čistosti A, B, C ali D. Stopnjo čistosti prostora se klasificira na podlagi standarda SIST EN ISO 14644-1 oziroma se letno izvaja periodični preizkus klasifikacije v skladu s standardom SIST EN ISO-14644-2. Za namen kvalifikacije čistega prostora določene stopnje čistosti je treba v prostoru izmeriti število delcev večjih ali enakih ≥ od 0,5 µm/m3, ki se jo izmeri v mirovanju in med aktivnostjo. Kot del kvalifikacije čistih prostorov je treba izmeriti tudi mikrobno obremenitev. Število delcev in število mikrobov ne sme presegati vrednosti, določenih s smernicami GMP ZNZ za posamezno stopnjo čistosti čistega prostora;
3.
delo z gensko spremenjenimi organizmi (v nadaljnjem besedilu: GSO) v zaprtem sistemu je vsaka dejavnost z GSO v skladu z zakonom, ki ureja ravnanje z GSO;
4.
dokumenti Q&A so dokumenti z zbranimi odgovori na pogosta specifična znanstveno regulatorna vprašanja z vidika kakovosti, varnosti in učinkovitosti, ki se objavljajo na spletni strani Evropske agencije za zdravila (v nadaljnjem besedilu: EMA), v njihovem vsakokrat veljavnem besedilu. Dokumenti Q&A so dopolnitev Smernic Mednarodnega sveta za harmonizacijo (ang. International Council for Harmonisation) (v nadaljnjem besedilu: smernice ICH);
5.
edinstvena koda NPZNZ je dvodimenzionalna črtna koda, ki vsebuje identifikacijsko številko NPZNZ, rok uporabnosti NPZNZ in serijsko številko, ki jo določi pripravljavec NPZNZ na ravni pakiranja in na ravni pacienta. Serijska številka vključuje tudi identifikacijsko oznako darovalca, kadar obstaja;
6.
GSO je organizem, opredeljen v zakonu, ki ureja ravnanje z GSO;
7.
identifikacijska številka NPZNZ enolično določa NPZNZ na ravni nosilca dovoljenja, vrste NPZNZ, vhodnih snovi in postopka ter jo zdravilu dodeli JAZMP ob pridobitvi dovoljenja za pripravo NPZNZ;
8.
IZD je bolnišnica, univerzitetna bolnišnica, klinika ali inštitut, ki je pridobila dovoljenje za izvajanje bolnišnične dejavnosti na terciarni ali sekundarni ravni zdravstvene dejavnosti na podlagi zakona, ki ureja zdravstveno dejavnost. IZD mora imeti za predvideno zdravljenje predhodno sprejete klinične poti zdravljenja za vsako od vrst NPZNZ znotraj posamezne skupine NPZNZ in pridobljeno pozitivno mnenje RSK NZ;
9.
kontrolni laboratorij je katerikoli specializirani laboratorij, ki izvaja analize, meritve z namenom preverjanja kakovosti vhodnih materialov, intermediatov in končnega izdelka ter skladnost priprave z načeli GMP ZNZ;
10.
kvalifikacija je postopek, s katerim odgovorna oseba za kakovost preveri, potrdi in dokumentira, da prostori in oprema za namen priprave posamezne vrste NPZNZ izpolnjujejo zahtevane pogoje;
11.
neviabilni delci so delci, ki ne vsebujejo viabilnih delcev, lahko pa služijo kot transportni delec zanje (na primer prah, celice kože, delci oblačil, pelod);
12.
NPZNZ je katerokoli zdravilo za napredno zdravljenje iz posamezne vrste NPZNZ, ki je pripravljeno nerutinsko v Republiki Sloveniji v skladu s smernicami GMP ZNZ in s standardi kakovosti, določenimi v Zakonu o zdravilih (Uradni list RS, št. 17/14, 66/19, 102/24 – ZZKZ, 24/25, 27/25 – popr. in 100/25 – ZDigZ; v nadaljnjem besedilu: ZZdr-2), ki ga IZD v Republiki Sloveniji uporablja za namen zdravljenja;
13.
ogled na terenu je ogled, ki ga opravi komisija iz prvega odstavka 15. člena tega pravilnika z namenom preverjanja izpolnjevanja pogojev na lokaciji, kjer se bo dejavnost izvajala;
14.
pooblaščenec za biološko varnost je oseba, ki je odgovorna za biološko varnost pri IZD in pri poslovnem subjektu, ki pripravlja NPZNZ v skladu z zakonom, ki ureja ravnanje z GSO;
15.
PS iz 72. člena ZZdr-2 je domača pravna oseba, ki ima dovoljenje JAZMP, za pripravo določene vrste NPZNZ iz posamezne skupine NPZNZ na podlagi tretjega odstavka 83. člena ZZdr-2;
16.
smernice GMP ZNZ, so smernice, ki jih je izdala Evropska komisija in jih objavlja na svoji spletni strani EudraLex - The Rules Governing Medicinal Products in the European Union - Volume 4 - Good Manufacturing Practices - Guidelines on Good Manufacturing Practice specific to Advanced Therapy Medicinal Product, v njihovem vsakokrat veljavnem besedilu;
17.
smernice ICH so mednarodne znanstveno-regulatorne smernice na področju zdravil za uporabo v humani medicini in so objavljene na spletni strani EMA: ICH guidelines | European Medicines Agency (EMA), v njihovem vsakokrat veljavnem besedilu;
18.
viabilni delci so delci, ki vsebujejo enega ali več živih mikroorganizmov in lahko vplivajo na sterilnost NPZNZ ter praviloma merijo od 0,2 µm do 30 µm;
19.
vrsta NPZNZ so zdravila iz ene od skupin NPZNZ ter jo določata indikacija in način aplikacije;
20.
zaprt sistem za delo z GSO je zaprt prostor v skladu z zakonom, ki ureja ravnanje z GSO;
21.
zdravilo za napredno zdravljenje je zdravilo iz ene od skupin: zdravila za gensko zdravljenje, zdravila za somatsko celično zdravljenje, zdravila tkivnega inženirstva ali kombinirana zdravila za napredno zdravljenje, ki ima dovoljenje za promet po centraliziranem postopku (v nadaljnjem besedilu: ZNZ);
22.
zdravnik je zdravnik ali doktor dentalne medicine, ki opravljajo zdravniško službo v skladu z zakonom, ki ureja zdravniško službo.
II. POGLAVJE
POGOJI ZA PRIPRAVO NPZNZ
(izpolnjevanje pogojev glede zaposlenih)
(1)
PS iz 72. člena ZZdr-2 zaposluje strokovnjake s potrebno izobrazbo glede na zahtevnost in obseg priprave posamezne skupine NPZNZ, teoretičnimi znanji in praktičnimi izkušnjami, potrebnimi za opravljanje nalog, ki vključujejo vzpostavitev pogojev priprave, kontrole kakovosti posamezne vrste NPZNZ, sproščanja posamezne serije zdravila v uporabo, farmakovigilance in za opravljanje vseh nalog, povezanih s pripravo te vrste NPZNZ v skladu z ZZdr-2 ter načeli in smernicami GMP ZNZ.
(2)
PS v sklepih o imenovanju za vsako od imenovanih odgovornih oseb navede naloge, pristojnosti in odgovornosti v skladu z ZZdr-2 in načeli smernic GMP ZNZ oziroma zakonom, ki ureja ravnanje z GSO. PS s sklepom imenuje naslednje odgovorne osebe:
-
za kakovost, ki izpolnjuje pogoje iz 73. člena ZZdr-2, in je odgovorna za sproščanje posamezne serije zdravila za posameznega pacienta in za obravnavo reklamacij,
-
za farmakovigilanco, ki izpolnjuje pogoje iz tretjega odstavka 82. člena ZZdr-2,
-
za postopke priprave NPZNZ,
-
za kontrolo posameznih postopkov priprave in laboratorijskih analiz med posameznimi postopki priprave in NPZNZ ter
-
pooblaščenca za biološko varnost, če so v pripravo določene vrste NPZNZ vključeni GSO.
(3)
Odgovorne osebe iz prejšnjega odstavka podpišejo izjavo, da bodo spoštovale naloge iz prejšnjega odstavka.
(4)
PS ima izdelan organigram zaposlenih, v katerega so vključeni tudi zunanji strokovnjaki, poslovni partnerji ali tretje osebe (v nadaljnjem besedilu: pogodbeniki), s katerimi sklene pogodbo za posamezne aktivnosti priprave posamezne vrste NPZNZ ali aktivnosti, povezanih s to vrsto NPZNZ. V organigramu, ki ga PS posodablja ob vsaki spremembi, so natančno navedene in opisane naloge, ravni pristojnosti tehničnega in strokovnega osebja, ki za PS opravlja določeno storitev priprave NPZNZ.
(5)
Odgovorna oseba iz tretje in četrte alineje drugega odstavka tega člena za vodenje nalog za vzpostavitev pogojev in postopkov za pripravo določene vrste NPZNZ iz posamezne skupine NPZNZ, za kontrolo posameznih postopkov priprave in laboratorijskih analiz, validacij in drugih aktivnosti izpolnjuje najmanj naslednje pogoje:
-
ima izobrazbo s področja medicine, farmacije ali bioznanosti, pridobljeno po študijskem programu druge stopnje, oziroma izobrazbo, ki ustreza ravni izobrazbe, pridobljene po študijskih programih druge stopnje, in je v skladu z zakonom, ki ureja slovensko ogrodje kvalifikacij, uvrščena na 8. raven,
-
ima dodatna teoretična in praktična znanja iz področij, značilnih za ZNZ in NPZNZ (zlasti biologija celic in tkiv, biotehnologija), ter
-
ima vsaj dve leti delovnih izkušenj z delom z vektorji, celicami, tkivi oziroma pripravki, ki ustrezajo opredelitvi NPZNZ ali drugim biološkim materialom.
(6)
Pooblaščenec za biološko varnost izpolnjuje pogoje iz četrtega odstavka 22. člena Uredbe o merilih za uvrstitev dela z gensko spremenjenimi organizmi v zaprtem sistemu v varnostni razred in o zadrževalnih ter drugih varnostnih ukrepih za posamezen varnostni razred (Uradni list RS, št. 71/11; v nadaljnjem besedilu: uredba GSO). PS mora pooblaščencu za biološko varnost omogočiti strokovno neodvisno opravljanje nalog iz drugega odstavka 22. člena uredbe GSO in zagotoviti dostop do vseh potrebnih podatkov.
(7)
PS zagotovi zaposlenim in pogodbenikom, ob upoštevanju načel in smernic GMP ZNZ, najmanj:
-
čisto delovno obleko, obutev in zaščitno opremo (tj. zaščitna oblačila, pokrivala in obutev, maske, rokavice in zaščitna očala) za izvajanje nalog v povezavi z določenim postopkom priprave posamezne vrste NPZNZ;
-
usposabljanja za opravljanje dodeljenih nalog, da poznajo in razumejo znanstveno tehnične postopke in načela, ki ustrezajo dodeljenim nalogam, da imajo ustrezna pooblastila za opravljanje svojih nalog v okviru sistema kakovosti in izvajajo aktivnosti v okviru svojih nalog in odgovornosti, opredeljenih v opisih del in nalog;
-
vzpostavitev pogojev in zahtev za doseganje visokih standardov, skladnih z načeli smernic GMP ZNZ s področja higiene zaposlenih (na primer zakrivanje las, brkov, nakita), v prostorih, v katerih se izvajajo aktivnosti nabave (surovin, vhodnih snovi in drugih materialov, embalaže in podobnega), čiščenja, posameznih postopkov priprave NPZNZ, kontrol kakovosti, skladiščenja, prostora za pripravo in hrambe dokumentacije;
-
začetno in nadaljnje usposabljanje, ki vključuje zlasti teorijo in uporabo osnovnega načrta zagotavljanja kakovosti ter dobre proizvodne prakse, in, kadar je to potrebno, tudi posebna znanja za izvajanje dejavnosti (na primer delo v aseptičnem okolju, osnovno mikrobiološko znanje, delo z GSO). Učinkovitost sistema usposabljanja se redno preverja v skladu s postopki, določenimi v sistemu kakovosti;
-
varno okolje za delo in redna usposabljanja glede na njihove naloge, obveznosti, pristojnosti, izpostavljenosti določenim pogojem dela, varnosti pri delu v postopkih priprave NPZNZ v skladu s predpisi in načeli smernic GMP ZNZ ter predpisi, ki urejajo varnost in zdravje pri delu.
(8)
PS je odgovoren, da zaposleni in pogodbeniki upoštevajo predpisane standarde higiene glede na postopek priprave posamezne vrste NPZNZ ter nošenja čistih delovnih oblačil in zaščitne opreme, potrebne za opravljanje nalog pri pripravi NPZNZ, ki morajo potekati v določenem prostoru s stopnjo čistosti D, C, B ali A, kot so navedene v smernicah GMP ZNZ.
(9)
Pogodba iz četrtega odstavka tega člena natančno opredeljuje obveznosti pogodbenika, vključno z upoštevanjem načel in smernic GMP ZNZ, s poudarkom na opravljanju nalog odgovorne osebe za kakovost pogodbenika in, če so v pripravo NPZNZ vključeni GSO, tudi pooblaščenca za biološko varnost. Pogodbenik svojih pogodbenih obveznosti ne sme prenesti na drugega podizvajalca brez pisnega dovoljenja PS.
(10)
PS ima posodobljen seznam kontrolnih laboratorijev.
(izpolnjevanje pogojev glede prostorov)
(1)
PS ima:
-
čisti prostor, v katerem zagotovi aseptične pogoje pred, med in po pripravi določene vrste NPZNZ v skladu z načeli in smernicami GMP ZNZ, in
-
dodatne prostore, ki so med seboj funkcionalno in fizično ločeni ter namenjeni izvajanju nalog, povezanih s pripravo te vrste NPZNZ.
(2)
Dodatni prostori iz prejšnjega odstavka so:
1.
prostor za pridobivanje vhodnih snovi za namen priprave določene vrste NPZNZ,
2.
prostori za zbiranje in obdelavo bioloških snovi (vektorjev, tekočih snovi, celic, tkiv ali organov),
3.
prostori za izvajanje kontrol kakovosti,
4.
prostori za zaposlene,
5.
prostori za shranjevanje z zagotovljenim spremljanjem pogojev shranjevanja,
6.
prostor za karanteno,
7.
prostor za vodenje in shranjevanje dokumentacije,
8.
prostor za zbiranje in odstranjevanje odpadnih snovi, materialov in embalaže.
(3)
Razpored prostorov, vključno z napeljavami, je načrtovan in prilagojen potrebam, zahtevnosti in obsegu priprave določene vrste NPZNZ. Prostori iz 3. točke prejšnjega odstavka morajo biti dovolj veliki, da ne pride do zamenjave vzorcev ali navzkrižne kontaminacije. Na voljo mora biti dovolj primernega prostora za shranjevanje vzorcev in dokumentacije.
(4)
Delovne površine ter tla, stene in stropi v prostorih za pripravo NPZNZ morajo biti gladki, odporni na večkratno čiščenje in razkuževanje ter primerni za odstranjevanje viabilnih in neviabilnih delcev.
(5)
V skladu s smernicami GMP ZNZ so prostori iz prvega in drugega odstavka tega člena, vključno z napeljavami, načrtovani, razporejeni in zgrajeni tako, da:
1.
zagotavljajo:
-
vzpostavitev, vzdrževanje in preverjanje čistosti prostorov (stopnje D, C, B in A, navedene v smernicah GMP ZNZ);
-
ločevanje nesterilnih in sterilnih poti vhodnih snovi ali materialov (tj. bioloških snovi, reagentov, surovin, embalaže in opreme) in sterilnih poti. Če to ni mogoče, se zagotovi časovna ločitev postopkov;
-
preprečevanje tveganj zamenjav in navzkrižnih kontaminacij med postopki priprave posameznih vrst NPZNZ ali zamenjav vhodnih snovi in tudi NPZNZ;
-
prostorsko ločeno pripravo zdravil iz posamezne vrste NPZNZ, kadar tveganj za to NPZNZ ni mogoče nadzorovati z operativnimi ali tehničnimi ukrepi. Če prostorsko ločena priprava zdravil iz posameznih vrst NPZNZ ni mogoča, se med dvema postopkoma priprave različnih vrst NPZNZ izvede validirano čiščenje in dekontaminacija, razen v primeru zaprtih sistemov, kjer zadostuje čiščenje po preverjenem postopku;
-
učinkovito čiščenje in preverjanje aseptičnih pogojev pred, med in po pripravi zdravila iz posamezne vrste NPZNZ;
-
enostavno vzdrževanje;
2.
preprečujejo:
-
zunanje in navzkrižne kontaminacije;
-
napake in ravnanja, ki vplivajo na kakovost, varnost ali učinkovitost pripravljenega zdravila iz posamezne vrste NPZNZ;
-
ogrožanje varnosti, učinkovitosti in kakovosti pripravljenega zdravila iz posamezne vrste NPZNZ, varnosti zaposlenih ali okolja;
-
nabiranje viabilnih in neviabilnih delcev;
-
vstop in prehod nepooblaščenih oseb;
-
vdor insektov ali drugih živali.
(6)
Napeljave (vode, elektrike, osvetlitve, ogrevanja, odtokov, optičnih kablov, prezračevanja ipd.) v čistih prostorih stopenj čistosti D, C, B in A so prilagojene specifičnim zahtevam priprave posamezne vrste NPZNZ ter v skladu z načeli in smernicami GMP ZNZ.
(izpolnjevanje pogojev glede čistega prostora za pripravo NPZNZ)
(1)
V skladu z načeli in smernicami GMP ZNZ morajo biti čisti prostori stopenj čistosti D, C, B in A in oprema, nameščena v teh prostorih, kvalificirana pred začetkom njihove uporabe za pripravo posamezne vrste NPZNZ. Postopki kvalifikacije se izvajajo v skladu s standardom SIST EN ISO 14644 1 oziroma periodično v skladu s standardom SIST EN ISO-14644-2. Priprava posamezne vrste NPZNZ v odprtem sistemu poteka v čistem prostoru stopnje čistosti A, ki ima za ozadje čiste prostore stopnje čistosti B. Priprava posamezne vrste NPZNZ v zaprtem sistemu lahko poteka v čistem prostoru stopnje čistosti D.
(2)
V čistem prostoru stopnje čistosti B ali A ne sme biti nameščeno pomivalno korito ali napeljan odtok.
(3)
V skladu z načeli in smernicami GMP ZNZ so prostori za pripravo posamezne vrste NPZNZ prezračevani in opremljeni s sistemi za nadzor, beleženje in uravnavanje pretoka filtriranega zraka, nadzor temperature in zračne vlage, ravni čistosti s spremljanjem parametrov neviabilne in viabilne kontaminacije, vlažnosti, uravnavanje atmosferskega tlaka v kaskadah glede na zahtevano stopnjo čistega prostora D, C, B ali A in odvod filtriranega zraka iz prostora. V skladu z navedenimi smernicami PS redno menja filtre za čiščenje zraka in zagotovi, da je naprava za prezračevanje in uravnavanje atmosferskega tlaka izdelana, vgrajena, vzdrževana in kalibrirana tako, da preprečuje tveganje navzkrižne kontaminacije med različnimi prostori, ki so namenjeni:
1.
prevzemu, shranjevanju in pripravi vhodnih snovi, surovin, reagentov ter drugih materialov in opreme,
2.
shranjevanju in odstranjevanju odpadnih snovi,
3.
izvajanju postopkov priprave NPZNZ in kontrole,
4.
karanteni, shranjevanju ali izdaji pripravljenega zdravila iz posamezne vrste NPZNZ,
5.
pripravi in shranjevanju dokumentacije,
6.
samo za zaposlene.
(4)
Istočasna priprava dveh različnih vrst NPZNZ v istem čistem prostoru ni dovoljena.
(5)
Ne glede na prejšnji odstavek je istočasna priprava različnih vrst NPZNZ v istem čistem prostoru dovoljena, če PS v skladu z načeli in smernicami GMP ZNZ zagotovi:
1.
pripravo vsakega od NPZNZ v zaprtem sistemu, ki zagotavlja aseptične pogoje dela,
2.
organizacijske in tehnične ukrepe, s katerimi loči postopke priprave (pot materiala in zaposlenih),
3.
izvajanje ukrepov, s katerimi prepreči navzkrižne kontaminacije ali zamenjave materialov,
4.
ločen odvod izpuščenega zraka iz izolatorjev in redne preglede celovitosti izolatorja vsakega od zaprtih sistemov iz 1. točke tega odstavka,
5.
stoodstotni odvod zraka iz prostora (tj. brez recirkulacije), v katerem se v dveh ali več zaprtih sistemih pripravljajo NPZNZ, z različnimi virusnimi vektorji, in
6.
zaprto, ločeno in enosmerno odstranjevanje odpadnih snovi.
(6)
Validacija aseptičnega postopka priprave posamezne vrste NPZNZ se periodično izvaja s postopki simulacij v skladu z načeli in smernicami GMP ZNZ.
(7)
V primeru priprave posamezne vrste NPZNZ, ki je sestavljeno ali vsebuje GSO ali kombinacijo GSO, mora biti čisti prostor vpisan v register GSO v skladu z zakonom, ki ureja ravnanje z GSO.
(prostori za izvajanje nalog, povezanih s pripravo NPZNZ)
(1)
Prostori iz 1. točke tretjega odstavka prejšnjega člena, ki vključujejo prostor za zbiranje, obdelavo bioloških snovi (tekočin, celic, tkiv ali organov) in pridobivanje vhodnih snovi za namen priprave posamezne vrste NPZNZ, in prostori za shranjevanje reagentov, embalaže, materialov, vhodnih snovi, vmesnih in končnih pripravkov, so ločeni od prostorov iz 4. točke tretjega odstavka prejšnjega člena, ki vključujejo prostor za karanteno, shranjevanje in sproščanje pripravljenih zdravil iz posamezne vrste NPZNZ ter prevzem zavrnjenih, vrnjenih ali odpoklicanih zdravil iz te vrste NPZNZ, in od preostalih prostorov iz tretjega odstavka prejšnjega člena.
(2)
Prostori iz 2. točke tretjega odstavka prejšnjega člena, ki vključujejo prostor za shranjevanje, zbiranje in odstranjevanje odpadnih snovi, materialov in embalaže, morajo biti čisti, prezračevani in po potrebi prezračevani tudi z nadzirano kontrolo temperature in vlažnostjo ter ločeni od drugih prostorov iz tretjega odstavka prejšnjega člena.
(3)
Prostori za laboratorije iz 3. točke tretjega odstavka prejšnjega člena, namenjeni za pripravo posamezne vrste NPZNZ in izvajanje kontrol kakovosti, so zasnovani in opremljeni tako, da ne pride do zamenjav ali navzkrižnih kontaminacij in so prezračevani v skladu s tretjim odstavkom prejšnjega člena ter ločeni od preostalih prostorov iz tretjega odstavka prejšnjega člena.
(4)
Prostor za karanteno iz 4. točke tretjega odstavka prejšnjega člena je ločen od preostalih prostorov shranjevanja iz navedene točke. Kadar to ni mogoče, PS zagotovi ustrezne pogoje za izvajanje karantene v enem od prostorov za shranjevanje. Dostop do prostora ali območja za karanteno imajo le zaposlene osebe, ki jim je ta dostop dovoljen. Prostor za prevzem in shranjevanje zavrnjenega, vrnjenega ali odpoklicanega zdravila iz določene vrste NPZNZ iz 4. točke tretjega odstavka prejšnjega člena, je zaklenjen in ločen od preostalih prostorov iz navedene točke.
(5)
Prostori za zaposlene iz 6. točke tretjega odstavka prejšnjega člena, ki vključujejo prostore za garderobo, sanitarije, kopalnice, malico in počitek, morajo biti čisti, prezračevani in ločeni od drugih prostorov iz tretjega odstavka prejšnjega člena.
(6)
Prostori iz 1., 2., 3. in 4. točke tretjega odstavka prejšnjega člena za izvajanje nalog, povezanih s pripravo zdravila iz posamezne vrste NPZNZ, ki je sestavljen ali vsebuje GSO ali kombinacijo GSO, morajo biti vpisani v register GSO v skladu z zakonom, ki ureja ravnanje z GSO.
(izpolnjevanje pogojev glede opreme za namen priprave NPZNZ)
(1)
PS sklene pogodbo za dobavo opreme za določen namen uporabe s poslovnim partnerjem, ki ima dovoljenje za opravljanje dejavnosti. Poslovni partner za dobavljeno opremo predloži certifikate kakovosti.
(2)
PS vodi seznam opreme, seznam dobaviteljev opreme, vključno s pogodbami o dobavah in dokazili o izpolnjevanju usposobljenosti iz prejšnjega odstavka, v okviru sistema kakovosti.
(3)
Oprema, ki se uporablja za pripravo ali kontrolo kakovosti zdravila iz posamezne vrste NPZNZ, ne sme vplivati na varnost, kakovost ali učinkovitost tega zdravila ter mora biti redno vzdrževana, servisirana, kvalificirana in kalibrirana. Deli opreme, ki pridejo v stik z zdravilom, ne smejo imeti lastnosti, ki bi lahko vplivale na kakovost zdravila. Deli opreme, ki pridejo v stik s celicami ali tkivi, morajo biti sterilni.
(4)
Oprema za pripravo zdravila iz posamezne vrste NPZNZ ali v laboratorijih za namen kontrole kakovosti posameznih postopkov priprave tega zdravila je oblikovana in vgrajena tako, da se prepreči nevarnost napak ali navzkrižnih kontaminacij ter da omogoča enostavno, hitro in učinkovito čiščenje. Pri večji opremi, ki je trajno nameščena v prostoru, v katerem se pripravlja zdravilo iz posamezne vrste NPZNZ, so linije priprave označene tako, da se preprečijo zamenjave poti priprave tega zdravila.
(5)
Oprema, ki se uporablja za pranje in čiščenje, ne sme biti vir navzkrižne kontaminacije. Posamezni deli opreme, ki pridejo med postopkom priprave zdravila iz posamezne vrste NPZNZ v stik s snovmi (tj. s celicami ali tkivi), morajo biti sterilni in ne smejo s temi snovni vstopati v reakcije (na primer delovati kot aditiv, abortiv ali adsorptiv) ter s tem škodovati ali vplivati na kakovost zdravila.
(6)
Opremo, vključno z njenimi sestavnimi deli, ki je nameščena v prostor za pripravo zdravila iz posamezne vrste NPZNZ ali v laboratorij za kontrolo kakovosti, je treba pred začetkom uporabe preveriti, da se glede na predvideni postopek njene uporabe pri pripravi zdravila iz posamezne vrste NPZNZ in specifično tveganje z vidika kakovosti postopka priprave, preprečijo napake ali kontaminacije končnega zdravila iz posamezne vrste NPZNZ.
(7)
Merilna oprema (na primer tehtnice in oprema za kontrolo) zagotavlja ustrezen doseg in natančnost meritev s primernim območjem in natančnostjo glede na aktivnosti priprave zdravila iz posamezne vrste NPZNZ ali kontrole posameznega postopka priprave. Zapise meritev je treba hraniti v predpisanem obdobju.
(8)
Opremo je treba redno vzdrževati, servisirati, popravljati, kvalificirati in kalibrirati ter preverjati v predpisanih časovnih presledkih in v skladu s strokovnimi metodami ter zapise o tem hraniti v okviru sistema kakovosti. Popravila opreme se praviloma opravljajo zunaj čistega prostora. Če je sistem beleženja pogojev voden z računalniškim programom, je treba preverjati natančnost računalniškega beleženja pogojev.
(9)
Opremo za večkratno uporabo, ki pride v stik z zdravilom, je treba očistiti in shraniti v skladu z validiranimi protokoli uporabe po vsakokratni uporabi.
(10)
Okvarjena oprema se čim prej odstrani iz prostorov in do takrat jasno označi, da je okvarjena, ter zagotovi, da popravila in vzdrževanje opreme ne ogrožajo kakovosti postopkov priprave zdravila iz posamezne vrste NPZNZ.
(uporaba smernic)
(1)
Pri pripravi NPZNZ se smiselno upoštevajo smernice GMP ZNZ, ob upoštevanju specifičnih posebnosti priprave teh zdravil.
(2)
Za pripravo dokumentacije o NPZNZ se smiselno uporabljajo smernice ICH, ki se tudi uporabljajo za pridobitev dovoljenja pri pripravi dokumentacije za pridobitev dovoljenja za promet z zdravili iz posamezne vrste NPZNZ, za pripravo dokumentacije za klinična preskušanja, in sicer:
-
ICH M4Q - ICH skupni tehnični dokument za podatke z vidikov kakovosti,
-
ICH M4S - ICH skupni tehnični dokument za podatke z vidikov varnosti,
-
ICH M4E - ICH skupni tehnični dokument za podatke z vidikov učinkovitosti.
(dokumentacija o zagotavljanju sledljivosti s področja kakovosti priprave NPZNZ)
(1)
PS v skladu z načeli in smernicami GMP ZNZ vzpostavi sistem dokumentiranja posameznega postopka priprave zdravila iz posamezne vrste NPZNZ, izvajanja kontrol, beleženja in spremljanja vseh aktivnosti za namen zagotavlja sledljivosti, ki neposredno ali posredno vplivajo na kakovost zdravila iz posamezne vrste NPZNZ, in shranjevanja tega dokumentiranja ter ga redno posodablja. Dokumentacijo PS hrani v okviru sistema kakovosti.
(2)
Če PS ni imetnik dovoljenja, ki ga izda JAZMP na podlagi 7. člena Zakona o kakovosti in varnosti človeških tkiv in celic, namenjenih za zdravljenje (Uradni list RS, št. 61/07 in 56/15 – ZPPDČT; v nadaljnjem besedilu: ZKVČTC), mora za namen priprave posamezne vrste NPZNZ, ki vsebuje tkiva ali celice človeškega izvora, pridobiti od poslovnega partnerja, s katerim sodeluje pri preskrbi s človeškimi celicami oziroma tkivi, kopijo navedenega dovoljenja, s katero dokaže, da sme opravljati določene dejavnosti s tkivi in celicami, vključno z njihovim razdeljevanjem, in to kopijo hraniti v svoji dokumentaciji.
(3)
Ne glede na obliko dokumentacije iz prvega in drugega odstavka tega člena mora ta biti točna, verodostojna, razumljiva, nedvoumna in nezavajajoča. PS zagotovi hrambo dokumentacije, njeno zaščito pred morebitno izgubo, izbrisom, ponarejanjem, poškodbo, nedovoljenim ali nepooblaščenim posegom, njeno razpoložljivost in čitljivost v celotnem obdobju hrambe v okviru sistema kakovosti. Zagotovi, da so elektronsko shranjeni podatki zaščiteni pred izgubo ali poškodbo podatkov, v obliki dvojnika ali varnostne kopije in prenosa na druge sisteme shranjevanja.
(4)
V okviru sistema kakovosti vodi PS dve vrsti dokumentacije:
-
specifikacije in navodila (tehnične specifikacije, standardni operativni postopek (v nadaljnjem besedilu: SOP) in pogodbe), skupaj s posebnimi dokumenti za pripravo posameznega zdravila ali vsake serije zdravil iz posamezne vrste NPZNZ. Navedeni sklop dokumentov omogoča sledljivost priprave posameznega zdravila in vsake serije zdravil iz posamezne vrste NPZNZ ter sledenje spremembam, ki bi lahko vplivale na kakovost teh zdravil oziroma ponovljivost procesov, in
-
o izvedenih postopkih in poročila.
(5)
PS v okviru sistema kakovosti vodi za vsako pripravljeno zdravilo in serijo zdravil iz posamezne vrste NPZNZ zapise o pripravi. Zapis temelji na vseh pomembnih delih veljavnih tehnoloških procesov in postopkih priprave, vključno z rezultati testiranj ob sprostitvi serije. Na zapisu je navedena identifikacijska številka zdravila in serija zdravila iz posamezne vrste NPZNZ. Dokumentacija o pripravi in kontroli posameznega zdravila iz posamezne serije in posamezne vrste NPZNZ se hrani najmanj 30 let.
(specifikacije NPZNZ)
(1)
Specifikacija končnega zdravila iz posamezne vrste NPZNZ iz prve alineje četrtega odstavka prejšnjega člena, ki vključuje podatke o vhodnih snoveh in navodilo za uporabo tega zdravila, mora biti natančno pripravljena, datirana, vključno z datumi zapadlosti uporabe, ki jo mora potrditi odgovorna oseba za kakovost. Specifikacija in navodilo za uporabo morata biti redno preverjana in po potrebi posodabljana. Vsaka posodobitev mora biti evidentirana.
(2)
V skladu z načeli in smernicami GMP ZNZ vsebuje dokumentacija iz prve alineje četrtega odstavka prejšnjega člena specifikacije vhodnih snovi človeškega, živalskega, rastlinskega ali drugega biološkega izvora ter surovin, ki vključujejo najmanj naslednje podatke:
1.
specifikacije surovin, ki vsebuje:
-
opis, poimenovanje, identifikacijo surovin. Za snovi človeškega, živalskega, rastlinskega ali drugega biološkega izvora se navedejo vrsta, anatomski opis izvora, poimenovanje in drugi podatki, da se prepreči možnost napak (na primer uporaba interne kode),
-
navedbo kritične surovine (na primer serum, rastni faktorji, citokini, encimi), ki morajo izpolnjevati zahteve kakovosti, ki ustrezajo namenu uporabe, vključno z dokumenti dobaviteljev, s katerimi zagotavljajo izpolnjevanje zahtevane kakovosti in zagotovitev primernosti za predvideno uporabo, vključno z merili sprejemljivosti v skladu z načeli in smernicami GMP ZNZ,
-
navodilo za vzorčenje in testiranje ustreznosti,
-
podatke o pogojih shranjevanja in najdaljše dobe shranjevanja ter
-
podatke o pogojih transporta in previdnostnih ukrepih;
2.
specifikacijo vhodnih snovi človeškega ali drugega biološkega izvora, ki vsebuje:
-
poimenovanje in opis vseh vhodnih snovi z vsemi s podatki, ki preprečujejo možnost napak in zamenjav (na primer uporaba interne kode). Pri snoveh človeškega izvora je treba navesti dobavitelja, izvor, anatomski opis in vrsto celic oziroma tkiv oziroma virusa (na primer izvor in naziv celične linije, celične oziroma tkivne banke, številka serije), vključno z dokumentom dobavitelja, s katerim zagotavlja izpolnjevanje zahtev glede kakovosti in primernosti za predvideno uporabo, kot tudi merila sprejemljivosti v skladu z načeli in smernicami GMP ZNZ,
-
zahteve glede kakovosti za namen zagotavljanja ustreznosti predvidenega namena uporabe in pogodba z dobaviteljem z dokazilom glede izpolnjevanja zahtev kakovosti,
-
navodilo za vzorčenje in testiranje ustreznosti,
-
podatke o pogojih in najdaljše dobe shranjevanja ter
-
podatke o pogojih transporta in previdnostnih ukrepih;
3.
specifikacijo vmesnih pripravkov, kadar se ti pripravljajo, ki vključuje merila za sprostitev, z navedbo najdaljšega dovoljenega časa shranjevanja;
4.
specifikacijo primarne ovojnine vmesnega pripravka ali končnega zdravila iz posamezne vrste NPZNZ;
5.
specifikacijo drugih snovi ali pripomočkov, ki se uporabljajo v postopku priprave zdravila iz posamezne vrste NPZNZ in imajo pomembno vlogo pri zagotavljanju kakovosti tega zdravila (na primer medicinski pripomočki v kombinaciji z NPZNZ);